Επόμενης γενιάς φαρμάκων κατά του καρκίνου τόνωση αποκρίσεις ανοσοθεραπεία

Πρόωρη δεδομένα κλινικών δοκιμών δείχνουν ότι ο συνδυασμός φαρμάκων βελτιώνει τη θεραπεία.

David McCarthy / SPL

Συνδυάζοντας θεραπείες για τον καρκίνο μπορεί να αυξήσει τα ποσοστά ύφεσης σε ασθενείς με καρκίνο του νεφρού.

Μια προσέγγιση για την απελευθέρωση ανοσολογικές αντιδράσεις κατά του καρκίνου δείχνει υπόσχεση σε πρώιμες κλινικές δοκιμές, και μπορεί να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα των υφιστάμενων θεραπειών.


Τα πειραματικά φάρμακα στοχεύουν σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται IDO, η οποία λιμοκτονεί κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, με διάσπαση του τρυπτοφάνη κρίσιμη αμινοξύ. IDO μπορούν να καταστείλουν ανοσοαποκρίσεις και τη συγκράτηση των δυνητικά επιβλαβείς φλεγμονή. Αλλά μπορεί επίσης να σταματήσει φυσική ανοσολογική αντίδραση του οργανισμού με τον καρκίνο και επιτρέπουν στους όγκους να αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα. Ορισμένοι όγκοι εκφράζουν ακόμη IDO να προστατεύσει τον εαυτό τους από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Οι ερευνητές θα παρουσιάσει τον τελευταίο γύρο των κλινικών δεδομένων από τα ναρκωτικά IDO αναστολής κατά της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) ετήσια συνάντηση στο Σικάγο, Ιλλινόις, στις 2 - 6 Ιουν. Τα αποτελέσματα προσθέτουν έως αυξανόμενες αποδείξεις ότι οι αναστολείς IDO ενισχύσει την αποτελεσματικότητα των θεραπειών που ονομάζεται ανοσοθεραπείες, οι οποίες ενισχύουν ανοσοαποκρίσεις κατά του καρκίνου. «Είναι σχεδόν σαν να παίρνετε κάτω από ένα πεδίο δύναμης του όγκου», λέει ο Michael Postow, ερευνητής του καρκίνου στο Memorial Sloan Kettering Cancer Center στη Νέα Υόρκη.


Ένα πρόβλημα είναι ότι οι όγκοι εκφράζουν μια σειρά από πρωτεΐνες που κλείσει ανοσοαποκρίσεις, έτσι μπλοκάροντας PD-1 μπορεί απλώς να επιτρέψει μια άλλη πρωτεΐνη στο βήμα μέσα. Οι ερευνητές μανιωδώς ψάχνουν τρόπους για να ενισχύσει τα ποσοστά επιτυχίας των αναστολέων PD-1 με το συνδυασμό τους με φάρμακα που μπορούν να μπλοκάρουν αυτές τις άλλες πρωτεΐνες. «Υπάρχουν τρόποι γύρω από κάθε ένα από αυτά τα σημείου ελέγχου των πρωτεϊνών», λέει ο ανοσολόγος Andrew Mellor του Πανεπιστημίου του Newcastle, UK. «Εκεί βρίσκεται το πρόβλημα - και εκεί βρίσκεται το διάλυμα.»Κατά την τελευταία δεκαετία, η ανοσοθεραπεία έχει προκαλέσει μια επανάσταση στην έρευνα για τον καρκίνο. Μία κατηγορία φαρμάκων, που ονομάζονται αναστολείς PD-1 , μπορεί να παράγει μακροχρόνια υφέσεις σε ανθρώπους των οποίων καρκίνους έχουν αντισταθεί κάθε άλλη διαθέσιμη θεραπεία. Αλλά αυτές οι ιστορίες επιτυχίας περιορίζονται σε λίγους τυχερούς: όγκοι θα συρρικνωθεί σε λιγότερο από το ένα τρίτο των ατόμων που λαμβάνουν τα φάρμακα.
Μεγαλύτερο από το άθροισμα των μερών του;

έχουν φαρμακευτικές εταιρείες έχουν αγωνιστικά να δοκιμαστεί η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού πειραματικά φάρμακα IDO-αναστολής με εγκεκριμένους αναστολείς PD-1. NewLink Genetics στο Ames, Iowa, ανακοίνωσε τον Απρίλιο ότι ο συνδυασμός IDO-οδού αναστολέα indoximod του με ένα φάρμακο αντι-PD1 συρρικνώθηκαν όγκων σε 31 από 60 άτομα με προχωρημένο μελάνωμα στη δοκιμή.

Και τα δεδομένα που θα παρουσιαστούν στη συνάντηση ASCO υποδηλώνουν ότι ένας αναστολέας IDO ονομάζεται epacadostat, γίνονται από Incyte του Wilmington, Delaware, θα μπορούσε να ενισχύσει τα ποσοστά απόκρισης σε αντι-Ρϋ-1 φάρμακα σε καρκίνους του πνεύμονα και του νεφρού. Τριάντα-πέντε τοις εκατό των ανθρώπων με καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου ανταποκρίθηκαν στο συνδυασμό. Στις περιπτώσεις καρκίνου του νεφρού, ο συνδυασμός συρρικνώθηκε όγκων σε 47% των συμμετεχόντων στη δοκιμή.

Άλλες εταιρείες δοκιμάζουν επίσης αναστολείς IDO - συμπεριλαμβανομένων μια επιχείρηση συν-ιδρύθηκε από τον καρκίνο του ερευνητή Benoit Van den Eynde του Ludwig Institute for Cancer Research, στις Βρυξέλλες. Το 2003, η ομάδα Van den Eynde έγινε ο πρώτος να αποδείξει ότι IDO εκφράζεται σε ανθρώπινους όγκους 1 . Η εταιρεία του, iTeos Therapeutics στο Gosselies, Βέλγιο, έχει συνεργαστεί με τη φαρμακευτική γίγαντας Pfizer στην πόλη της Νέας Υόρκης, και έφερε αναστολέα IDO του σε κλινικές δοκιμές πέρυσι.

Είναι ακόμα νωρίς, προειδοποιεί ο καρκίνος ανοσολόγος Thomas Gajewski του Πανεπιστημίου του Σικάγο στο Ιλινόις, ο οποίος έχει εργαστεί σε κλινικές δοκιμές των αναστολέων IDO. Οι δοκιμές μέχρι τώρα είναι μικρές και στερούνται μια ομάδα ελέγχου που έλαβε μόνο PD-1 αναστολείς. Ως αποτέλεσμα, οι ερευνητές μπορούν να συγκρίνουν μόνο τα αποτελέσματα των συνδυασμών φαρμάκων με τα ιστορικά ποσοστά επιτυχίας των αναστολέων PD1.

Και υπάρχει ακόμα πολλά να μάθουν για το πώς IDO αλληλεπιδρά με το ανοσοποιητικό σύστημα, ή ό, τι επηρεάζει έναν αναστολέα IDO θα μπορούσε να έχει σε άλλα μέρη του σώματος, λέει ο Michael Platten, ένας ογκολόγος στο Γερμανικό Ερευνητικό Κέντρο Καρκίνου στη Χαϊδελβέργη. IDO εκφράζεται σε πολλούς ιστούς. «Αυτό είναι ακόμα ένα σχετικά νέο πεδίο», λέει ο Platten. «Δεν καταλαβαίνω πραγματικά το μοριακό μηχανισμό».

Αλλά ένα ενθαρρυντικό σημάδι, προσθέτει Gajewski, είναι ότι μέχρι στιγμής, ο συνδυασμός των φαρμάκων να αναστέλλουν IDO και PD-1 φαίνεται να είναι σχετικά ασφαλής, και δεν έχει την τοξικότητα που παρατηρείται όταν οι αναστολείς PD-1 χρησιμοποιείται με κάποια άλλα αντικαρκινικά φάρμακα. «Σε ορισμένες από τις συνδυασμών, φαίνεται σαν να υπάρχει όφελος πέρα ​​αντι-PD-1 και μόνο, αλλά χωρίς τοξικότητα», λέει. «Για μένα, αυτό είναι πραγματικά μια ευκαιρία.»Φύση doi : 10.1038 / nature.2017.22092.  Heidi Ledford. nature.com